• 肿瘤转移的临床检测进展 不要轻易放弃。学习成长的路上,我们长路漫漫,只因学无止境。


    肿瘤转移是恶性肿瘤最基础的生物学特性,是一系列存在内在联系的多个步调相互作用的了局,最先是Liotta提出的粘附、降解、挪动学说,每一个步调也是有多个要素的配合介入,因而其存在复杂性。它是目前肿瘤患者殒命的次要原因。以后确定肿瘤转移次要是依据惯例病理切片的了局,但有些患者虽举行了根治手术,且惯例病理切片淋巴结无转移,但随后仍涌现肿瘤转移。以是单纯按照惯例病理切片来举行预后的判别往往欠科学,因而急需成长新的手腕来检测肿瘤的转移。近年来跟着免疫学与份子生物学的成长,为更迟钝地检测到淋巴道、血道中转移的肿瘤细胞供应也许,本文对该畛域的研讨希望作一综述。1惯例病理学方式淋巴结转移的检测通常是HE染色,但迟钝性较低,一般为104~105个正常细胞中能检出一个肿瘤细胞,延续切片检测能添加了局的不变性,最先对淋巴结的渺小转移灶的检测方式是延续切片法,有对400例乳腺癌惯例切片阴性的淋巴结举行延续切片检测,检出率为13%。Wilkinson和Fisher的研讨表白延续切片检测可使检出率进步14%~24%。但因为该法工作量大且有较高的假阴性,以是难以推广使用。2免疫结构化学方式2.1粘附份子肿瘤要发生转移必须先从原发灶零落,然后游走至血管、淋巴管,与之发生粘附并进入管腔能力发生转移,而粘附份子在此中起侧重要作用。粘附份子有许多品种,与肿瘤的转移无关的研讨次要集中在上皮粘附素(E?cadherin)和CD44这两个因子上。2.1.1上皮粘附素E?cadherin是一种钙依赖性的存在使细胞之间发生粘附功效的糖卵白,是发生细胞衔接的份子根蒂根基。有研讨表白许多肿瘤如乳腺癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌均可涌现E?cadherin的淘汰,E?cadherin的淘汰使肿瘤细胞之间的粘附力下降,肿瘤细胞容易零落而涌现转移。因而E?cadherin被看做按捺肿瘤转移的要素[1]。Hunt[2]的研讨表白,对较小的乳腺肿瘤,E?cadherin的表白与淋巴转移存在相干性,以为E?cadherin的减低是肿瘤转移进程中的晚期事情。2.1.2CD44另一个粘附份子CD44次要介入细胞与基质间的粘附,且介入细胞的伪足形成,与细胞的迁徙无关[3]。许多研讨表白,CD44基因的表白与肿瘤的转移存在较着相干性,尤其CD44v与细胞骨架的相互作用在肿瘤的成长与转移中起侧重要作用[4]。且CD44v6阴性患者的预后较着较差,经多要素剖析以为CD44v6是独立于肿瘤分期、淋巴结状态的预后目标[5]。2.1.3其余粘附份子其余的粘附份子有整合素族与挑选素族。整合素族为细胞名义的糖卵白受体,是由α、β亚单元经由进程非共价键衔接的异二聚体,能够与纤粘卵白、层粘卵白、胶粘卵白等联合,介入细胞与基质的粘附。有研讨表白,恶性肿瘤细胞间粘附力下降、侵袭力添加与整合素受体表白下降无关,Gui的研讨对正常、良性、恶性乳腺结构的整合素受体表白程度举行了比较,发觉恶性肿瘤的整合素受体表白较着下降,多要素剖析了局表白β?1、α?1、α?v亚属可作为乳腺癌腋淋巴结转移的重要目标。挑选素族有P、E、L三种亚型,有研讨表白E?挑选素在乳腺癌的转移中起侧重要作用[6]。2.2自排泄活动因子及受体自排泄活动因子(AMF)是一种份子量为55KD?66KD的热溶卵白质,它是一个家族,经由进程与受体(AMFR)作用而安慰细胞活动,AMFR是一个份子量为78KD的糖卵白,研讨证明AMF受体gp78的表白间接与肿瘤的转移能力无关,人癌标本中的gp78表白与临床病理特性和病人预后无关。Maruyama[7]的研讨表白101例食道癌中有55例gp78表白阴性,它的表白与肿瘤成长方式、肿瘤巨细无关,且淋巴结有转移者gp78表白率较高,说明

    顺叙与AMFR相干的肿瘤细胞活动增进了肿瘤的成长与转移。有淋巴转移的大肠癌其gp78表白率较着增高,gp78阴性患者的5年生存率较着低于阴性者[8]。3多聚酶联反映(PCR)方式近年来,在这方面的研讨取患有长足的希望,多采用RT?PCR法扩增外周血、骨髓或淋巴结在正常情形下不表白的结构或肿瘤特异性mRNA,其迟钝性为1×106。因为mRNA在细胞外很不不变,以是一旦在结构或体液中检测到特异性mRNA就意味着有肿瘤细胞转移,且有些肿瘤只管有RNA表白但无卵白表白,因而RT?PCR法比卵白测定存在更高迟钝性。3.1前列腺特异性抗原mRNA有研讨者对前列腺癌的微转移举行了研讨,检测了前列腺癌患者外周血、骨髓或淋巴结中前列腺特异性抗原(PSA)表白,了局表白:在确定有转移的患者外周血中PSA的检出率为40%,较着高于无转移的10%。且存在良好的特异性[9,10]。3.2细胞角卵白mRNA细胞角卵白(CK)是一个多基因家族,次要在上皮细胞表白,CKs有20多个差别亚类形成,次要有CK8、CK19、CK20等,因为CK8、CK19能在正常人外周血中表白,而CK20不在外周血中表白,以是CK20可作为有些肿瘤如乳腺癌、膀胱癌和大肠癌的血道转移目标[11]。Soeth用巢式RT?PCR监测了57例大肠癌患者的骨髓CK20mRNA表白,阴性率为65%[12]。CK19作为乳腺癌淋巴结的转移目标也取患有较好的了局,10个惯例切片阴性的淋巴结CK19mRNA也为阴性,而53个阴性淋巴结中有5个CK19mRNA为阴性,表示有渺小转移[13]。CK是目前检测肿瘤微转移运用较多的一个目标。特别是检测食道癌与头颈鳞癌的淋巴转移方面,失掉各人的认可。3.3酪氨酸酶mRNA酪氨酸酶是黑色素细胞分解黑色素的要害酶,在正常情形下黑色素细胞不会涌如今外周血,以是一旦在外周血检出酪氨酸酶可提示有血道转移。Wang[14]对29例黑色素瘤患者的区域淋巴结,此中一半作HE染色,不确定时作HMB?45或S?100免疫组化染色,另一半作酪氨酸酶mRNA的RT?PCR检测。29例临床Ⅰ、Ⅱ期黑色素瘤惯例病理检讨有11例淋巴结阴性,而检出酪氨酸酶的有19例,18例阴性的淋巴结RT?PCR阴性有8例,均匀随访1年后,这8例患者局部复发。因而酪氨酸酶mRNA的RT?PCR对判别术后能否需求全身化疗以及化疗后果存在指导意思。有研讨者报道,使用RT?PCR法能迟钝地检出黑色素瘤免疫医治后患者血与骨髓中的残留细胞,对预示复发及讨论复发机制存在重要意思。3.4肿瘤排挤抗原mRNA肿瘤排挤抗原MAGE也被列为肿瘤转移目标,有研讨表白,94%的食道癌,81%的大肠癌,80%的乳腺癌,83%的胃癌在12种MAGE基因亚型中至多有一种阴性。在14例惯例病理检讨为阴性的淋巴结中,有7例MAGE阴性,此中有5例涌现血管侵袭。该方式的特异性高,假阴性率很低,但因为有12种基因亚型给实行操作带来难题。3.5癌胚抗原mRNA癌胚抗原CEA曾被广泛用于恶性肿瘤的诊断,迩来有研讨表白检测外周血中CEAmRNA的表白能够作为能否存在血道转移的目标,31例结直肠癌肝转移患者中有26例外周血CEAmRNA的表白阴性[15]。从102例消化道肿瘤、乳腺癌的606个淋巴结中举行CEA检测发觉,惯例结构切片淋巴结阴性率为16%,而CEA诊断阴性率为56%。从预后了局来看,CEA与结构学诊断的阴性率在根治切除患者中别离为64%与4%,在绝对治愈切除患者中别离为85%与37%,在迁就切除患者中别离为100%与86%,在复发患者中别离为100%与85%。由此可见CEAmRNA可作为一个重要的检测目标。Mori[16]对13例大肠癌患者的117个淋巴结举行了CEAmRNA检测,发觉88个惯例检测阴性的患者淋巴结有47个淋巴结CEAmRNA阴性。该还对65例消化道肿瘤及乳腺癌患者的406个淋巴结举行CEAmRNA的RT?PCR检测并举行了随访,微转移率为40.1%,有淋巴转移的15例患者6例复发,29例有微转移的患者4例复发。21例无微转移患者无复发,这进一步说清楚明了CEAmRNA的重要性[17]。3.6卵白溶解酶类mRNA癌细胞分解和开释溶解酶是增进癌细胞从瘤体离散继而惹起转移的一个重要要素。肿瘤部位细胞外液中许多酶活性增高,如肽酶和结构卵白酶,这些酶多来自于癌细胞的溶酶体,也可来自肿瘤坏死区的巨噬细胞,这些酶在癌细胞分解细胞外基质与松解细胞粘附中起重要作用。3.6.1内糖苷酶mRNA内糖苷酶能特异地降解基底膜成份硫酸乙酰肝素,该酶的活性与一些肿瘤细胞的转移能力无关[18]。3.6.2Ⅳ型胶原酶mRNAⅣ型胶原是基底膜的次要成份,它能被Ⅳ型胶原酶特异性水解,它至多有三种差别方式,它不只能降解Ⅳ型胶原,还能降解Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ型胶原,纤粘卵白,弹性卵白及白明胶。有研讨发觉,该酶的程度在许多高转移性肿瘤细胞中添加,因而该酶在肿瘤的侵袭与转移中起侧重要作用。在小鼠杂交瘤细胞和癌基因转染的细胞中,Ⅳ型胶原酶的表白与转移能力相干。Pyke等利用原位杂交发觉在大部分浸湿型基底细胞癌和鳞癌中可见Ⅳ型胶原酶的mRNA表白[19]。有研讨者对高转移与非转移口腔癌细胞株的金属卵白酶2(MMP2)表白举行研讨,发觉高转移口腔癌细胞株次要表白MMP2,且MMP2的活性与淋巴转移和对局手下颌骨侵袭较着相干[20]。3.6.3血纤维卵白溶酶原激活酶mRNA血纤维卵白溶酶原激活酶(PA)是一种特异性的丝氨酸卵白酶,它催化非活性血纤维卵白酶转化为活性血纤维卵白酶。血纤维卵白酶是一种广谱卵白酶。它催化血纤维卵白、粘连卵白及层粘连卵白。还能活化潜在的卵白酶。它以结构型(t?PA)与尿激酶(u?PA)型两种方式存在,它们的功效是差别的,介入癌侵袭与转移的是u?PA。3.6.4结构卵白酶B、DmRNA结构卵白酶B、D是溶酶体卵白酶,介入对细胞外基质的溶解,有一些实行了局表白,它们也与肿瘤转移无关[21]。3.7血管内皮成长因子C及受体mRNA血管内皮成长因子(VEGF?C)是血管内皮成长因子家族中的一员,是近年来才被发觉的一种成长因子。Jeltsch[22]发觉转血管内皮成长因子C基因鼠皮下涌现大量扩张淋巴管,这才确立了血管内皮成长因子C在淋巴管生成中的重要地位。它可由肿瘤细胞或基质细胞发生,作用于淋巴管内皮细胞上的酪氨酸激酶受体(flt?4)然后涌现淋巴内皮细胞增殖。如许,对肿瘤淋巴转移的份子机制有了新的、更进一步的意识。有研讨者运用原位杂交技巧对前列腺癌的血管内皮成长因子C(VEGF?C)及受体的表白举行了研讨,发觉血管内皮成长因子C及受体mRNA表白在淋巴结转移阴性组较着高于阴性组[23]。Kurebayashi[24]对乳腺癌的VEGF?A、B、C、D的mRNA举行PCR检测,发觉淋巴结转移阴性组只表白VEGF?C,这进一步说清楚明了VEGF?C在淋巴转移中的重要作用。但也有发觉在恶性间皮瘤中VEGF?C的表白与淋巴转移无关[25]。在这一方面还存在较大的争论。咱们以为从理论上说既然肿瘤淋巴转移是肿瘤细胞离开原发部位,经由进程肿瘤周围淋巴管游走至淋巴结,且有充足证据证明VEGF?C是与淋巴管增生无关,那么VEGF?C很也许介入肿瘤转移的进程,这当然需求研讨的更进一步证明。4基因程度剖析方式肿瘤根蒂根基研讨表白,肿瘤细胞转移须经由进程多个步调能力完成,且每一个步调多由多个基因配合把持,惟独在转移相干基因与转移按捺基因平衡失调才终极决议能否招致转移。近年来无关该畛域的研讨一直是肿瘤根蒂根基研讨的抢手。因为肿瘤的发生成长与癌基因的激活无关,以是部分癌基因的表白也许与肿瘤的转移无关。1984年Vousden等发觉小鼠淋巴瘤有了活化的c?K?ras基因表白时,同时也就获患有转移性。1987年Collard以人的c?H?ras癌基因转染非侵袭性、无转移能力的小鼠BW5147T淋巴瘤细胞,发觉转染后的细胞侵袭力增高,将这类细胞经尾静脉注射,可发生肝、肾等器官的转移,且这类转移与细胞的ras基因的表白程度无关。有研讨者用fmanbetx万博体育登录为您倾心打造最佳娱乐游戏天堂,manbetx体育手机客户端是一个信誉好及富有强烈社会责任感的在线娱乐平台,万博manbetx官网登录游戏是一家成立在欧洲的网上投注公司,manbetx万博体育登录为大家带来一个不需要学费的地方 os基因转染大鼠3Y1细胞,可使其取得较高的肺转移能力。跟着近年来对癌基因的临床意思的说明,一些癌基因不只可作为肿瘤的惯例诊断目标,并且可被列为转移的目标。原癌基因RET可作为转移性髓样甲状腺癌的诊断目标[26];Zhang[27]的研讨表白P53基因突变可作为结直肠癌淋巴结转移的先兆,而在头颈部鳞癌中P53基因的过表白也有明白的诊断意思:P16往往表白在转移的淋巴结中[28];c?erbB?2已被列为膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌的恶性目标;最近有研讨发觉口腔与肺鳞癌中有c?erbB?2的过表白[29]。有研讨者[30]从鼠高转移乳腺癌细胞中筛选出转移相干基因mtal,它在高转移乳腺癌细胞株中的表白比低转移株高4位,且与转移潜能无关。还有研讨者[31]发觉c?Myc与Bcl?2基因在乳腺癌中的配合表白与淋巴转移无关。5展望肿瘤转移一直是肿瘤根蒂根基研讨的抢手,跟着近年来份子生物学的成长,在该畛域研讨取患有冲破,但怎么找到更迟钝,更具特异性的目标一直是肿瘤研讨工的奋斗目标。迟钝性进步的同时怎样下降假阴性率,确定肿瘤微转移与个体的预后之间的关连,以及说明肿瘤转移相干基因之间的相互作用还需咱们付出更多的起劲,总之,跟着肿瘤转移相干机理要素的进一步说明,势必对肿瘤转移的晚期诊断、医治方案的挑选及预后的判别带来深远的影响。参考文献1.GraffJR,HermarJG,LapidusRG,etal.CancerRes,1995;599220:5195-51992.HuntNC,DouglasAG,JassniB,etal.VirchowsArch,1997;430(4):285-2993.ThomasL,EtohT,StamendovicL,etal.JInvestDermatol,1993;100(2):115-1204.BourrguignonLY,LidaN,WelshCF,etal.JNeurooncol,1995;26(3):201-2085.KaufmanM,HeiderKH,SinnHP,etal.Lancet,1995;345:615-6196.Matmanbetx万博体育登录为您倾心打造最佳娱乐游戏天堂,manbetx体育手机客户端是一个信誉好及富有强烈社会责任感的在线娱乐平台,万博manbetx官网登录游戏是一家成立在欧洲的网上投注公司,manbetx万博体育登录为大家带来一个不需要学费的地方 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